В основе злокачественной трансформации клеток лежат изменения в их геноме. К озлокачествлению клеток могут приводить мутации, изменяющие генетический материал, либо реактивация «молчащих» эмбриональных генов, усиление или подавление функционирования «нормальных» генов, ответственных за пролиферацию и дифференцировку клеток, а также появление новых генов, как это наблюдается при вирусной индукции канцерогенеза. Гены, связанные с опухолевой трансформацией клеток, получили название онкогенов; в нормальных клетках они представлены в виде проонкогенов. Проонкогены в нормальных клетках функционируют как важные регуляторы их жизнедеятельности. Они кодируют молекулы, контролирующие и регулирующие клеточный рост, дифференцировку клеток, процессы проведения регуляторных (активационных и супрессирующих) сигналов внутрь клетки, процессы трансляции, нуклеинового обмена, апоптоза.
Известные к настоящему времени проонкогены и кодируемые ими молекулы приведены в таблице 6-1. По своим функциональным особенностям они могут быть разделены на три категории: 1) гены, индуцирующие клеточную пролиферацию; 2) гены, подавляющие клеточную пролиферацию, опухолесупрессирующие гены; 3) гены апоптоза.
Первая категория проонкогенов и их онкогенных копий кодирует белки, которые функционируют как факторы роста (тромбоцитарный фактор роста (PDGF) или рецепторы к факторам роста (рецептор колониестимулирующего фактора 1 (R-СSF1)), рецептор эпидермального фактора роста (R-EGF), рецептор тиреоидного гормона). Обычно одна популяция клеток продуцирует ростовые факторы, а другая экспрессирует рецепторы к ним. В нормальных условиях эти процессы тщательно регулируются и тонко сбалансированы. Установлено, что повышенная продукция факторов роста или повышенная экспрессия рецепторов, их воспринимающих, способны приводить к повышенному и неконтролируемому клеточному росту.
Другие продукты, кодируемые этой категорией проонкогенов, участвуют в трансдукции сигнала с поверхности внутрь клетки (тирозинкиназы, ГТФ-связанные белки с ГТФ-азной активностью) и в процессах транскрипции (ДНК-связанные белки). Повышенная активность каждого из названных проонкогенов способна стимулировать клеточный рост.
Вторая категория проонкогенов – антионкогены кодируют белки, подавляющие клеточный рост. Инактивация этих генов приводит к развитию опухоли. К ним относятся гены Rb, p53, DCC, APC, NF1. Например, известно, что инактивация гена Rb приводит к развитию у детей редкого наследственного заболевания, такого, как ретинобластома. Опухоль развивается из предшественников нервных клеток сетчатки. Мутация в гене р53, который кодирует ядерный фосфопротеин, приводит к развитию в 90% случаев мелкоклеточного рака легкого и более чем в 50% случаев рака груди и рака толстой кишки.
Третья категория проонкогенов кодирует белки, регулирующие запрограммированную клеточную смерть (подавляющие или индуцирующие апоптоз). В этой категории генов хорошо изучен ген bcl-2. Установлено, что bcl-2 является важным регулятором продолжительности жизни гемопоэтических клеток, Т- и В-лимфоцитов. Интересно, что вирус Эпштейна-Барр также содержит ген, подобный bcl-2, и через инкорпорацию этого гена способен вызывать супрессию апоптоза в инфицированных клетках и тем самым нарушать баланс между процессами естественной гибели клеток и их новообразованием.
