Сила и характер иммунного ответа на инфекцию, вызванную простейшими, зависит от места локализации паразита внутри хозяина. Жизненный цикл многих простейших включает стадии, во время которых они свободно находятся в кровотоке, и стадии, на которых они развиваются внутриклеточно. В первом случае эффективны гуморальные механизмы защиты, во втором – клеточные механизмы. Эффекторными механизмами при гуморальной форме защиты служит антительный комплемент-зависимый цитолиз и опсонизация с последующим фагоцитозом и лизисом простейших. Так, при циркуляции в крови плазмодии малярии (спорозоиты и мерозоиты), африканские трипаносомы, Trypanosoma crusi весьма чувствительны к действию антител и комплемента. Устойчивость человека к трипаносомам грызунов обусловлена сывороточным липопротеином высокой плотности, который способен агглютинировать их.
Уничтожение внутриклеточных простейших происходит в результате внутриклеточного киллинга, под действием токсических форм кислорода, окиси азота и протеолитических ферментов, которые продуцируются активированными макрофагами, и прямого цитотоксического действия Т-лимфоцитов. Внутриклеточный киллинг является основной формой защиты от лейшманий и токсоплазм и других простейших. В этом случае особую роль играют Т-лимфоциты (Тн1) и продуцируемый ими ИНФ-гамма. В экспериментах на мышах показано, что особи, обладающие высокой активностью в продукции ИНФ-гамма, выявляют высокую резистентность к инфекции, вызванной простейшими. Многие исследователи связывают известные случаи самоисцеления от лейшманиоза с высокой активностью Тн1-клеток, а также развитие в последующем резистентности к этому возбудителю. Цитотоксические Т-лимфоциты играют основную роль в разрушении тейлерий (возбудителя лихорадки восточного побережья) на стадии развития их внутри клеток.
Простейшие для уклонения от защитных сил хозяина используют различные способы, подобные тем, что используют вирусы и бактерии. Африканские трипаносомы, плазмодии малярии обладают способностью изменять свои поверхностные антигенные свойства; токсоплазмы – препятствуют формированию фаголизосом и подавляют функции Т-клеток; лейшмании, возбудители малярии, трипаносомы подавляют функциональную активность макрофагов; тейлерии способны поражать лимфоциты и там размножаются. Большинство из простейших (трипаносомы, возбудители малярии, лейшмании и др.) индуцируют поликлональную активацию В-лимфоцитов, вызывают повышенную продукцию различного класса неспецифических антител. Все это, в результате, не позволяет выработать иммунной системе полноценный ответ на инфекцию, а развиваемые ею реакции в большей мере сводятся к ограничению численности паразитов в организме (формируется нестерильный иммунитет) и сохранению жизни хозяина (а значит, и паразита).
Следует заметить, что эффективной вакцинации на сегодняшний день от инфекций, вызванных простейшими, нет.
