Миастения – тяжелое аутоиммунное заболевание с прогрессирующим течением, в основе которого лежит нарушение передачи импульса с нейрона на мышечное волокно, клинически проявляющееся развитием патологической утомляемости мышц, приводящей к парезам и параличам. Первое описание болезни встречается в 1644 г. В 1895 г. F.Golly предложил термин “myasthenia gravis pseudoparalytica”. В 1900 году было описано около 60 случаев заболевания. M.Walker в 1934 г. предложил для лечения миастении физостигмин, а A.Blalock в 1941 г. – тимэктомию. Впервые предположение об аутоиммунной природе заболевания было высказано D.Simpson в 1960 г. В настоящее время это одно из наиболее хорошо изученных аутоиммунных заболеваний.
Физиология передачи активационного импульса в нервно-мышечном синапсе представляется следующей. Выделение ацетилхолина (АХ) осуществляется специализированными активными зонами пресинаптического нервного волокна, причем выброс медиатора происходит в виде определенных порций – «квантов», содержащих от 6 до 10000 молекул ацетилхолина. Количество выделяющегося АХ зависит от интенсивности его синтеза, концентрации ионов кальция, а также от длительности и амплитуды потенциала деполяризации пресинаптической мембраны. Согласно современным представлениям, холинорецептор (ХР) представляет собой гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц, формирующий ионный канал. Синтез субъединиц контролируется разными генами. После связывания АХ с определенными участками рецептора происходит поступление ионов натрия в клетку и генерация локального потенциала действия концевой пластинки, который при достижении порогового уровня вызывает деполяризацию всего мышечного волокна и мышечное сокращение. В норме нервно-мышечная передача импульса характеризуется фактором безопасности: число холинорецепторов и количество медиатора значительно больше, чем необходимо для мышечного сокращения. Холинорецепторы концевой пластинки нервно-мышечного синапса представлены двумя видами: стабильными, имеющими период полужизни 12 дней, и быстроразвивающимися, время полужизни которых составляет 24 часа. Последние обладают высокой обновляющейся способностью. Установлено, что для поддержания нормальной нервно-мышечной проводимости достаточно функционировнаия 25-30% рецепторов от их общего числа.
В основе развития миастении лежит блокада и повреждение аутоантителами нервно-мышечных синапсов, что приводит к нарушению нормальной мышечной активности. Аутоантитела, связываясь с холиновыми рецепторами терминальной постсинаптической пластинки нервно-мышечных синапсов, блокируют присоединение к ним ацетилхолина, и тем самым нарушают проведение активационного импульса к мышечному волокну, а также индуцируют комплемент-зависимую цитотоксическую реакцию, приводящую к деградации рецепторов. Разрушение более 75 рецепторов концевой пластинки синапса является той гранью, которая приводит к нарушению полноценного функционирования нервно-мышечных синапсов и клиническому проявлению аутоиммунного процесса. Обнаружена прямая корреляционная связь между уменьшением числа рецепторов к ацетилхолину и тяжестью заболевания. Более чем у 90% больных миастенией в сыворотке обнаруживаются антитела (IgG) к холинорецепторам. У тех, у кого не обнаруживаются аутоантитела, имеет место легкая форма заболевания. Миастения характеризуется бимодальностью: у женщин заболевание развивается до 30 лет, у мужчин – после 50 лет. Соотношение женщин и мужчин с этой патологией составляет 2:1. Часто миастения развивается на фоне других аутоиммунных заболеваний, преимущественно на фоне ревматоидного артрита, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, болезни Грейвса. У больных миастенией наблюдаются четкие ассоциации с антигенами HLA-В8 и HLA-DR3. У женщин связь заболевания с этими антигенами прослеживается в равной степени, у мужчин превалирует связь с антигеном HLA-В8. Гомозиготное постоянство по названным антигенам повышает риск развития миастении в 7 раз.
Часто миастении сопутствует тимома или гиперплазия тимуса, которые выявляются у 75% больных. Для миастении также характерно наличие в периферической циркуляции Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к холинорецепторам.
Основными симптомами миастении являются генерализованная мышечная слабость (у 85% больных) или слабость только глазодвигательных мышц (у 15% больных). При генерализованной форме заболевания поражаются мышцы, осуществляющие мимику, жевание, глотание, движения в шейном отделе, дыхание и движение конечностей. Это проявляется дисфонией, дисфагией, затруднением жевания, диспноэ, проксимальной мышечной слабостью. Возможно развитие угрожающего жизни миастенического криза. У больных с глазной формой миастении обычно наблюдаются диплопия и птоз.
Основными направлениями лечения больных миастенией являются:
1) Увеличение нейромышечной проводимости при помощи антихолинэстеразных средств;
2) Подавление аутоиммунных реакций и снижение концентрации в крови аутоантител;
3) Максимально быстрое достижение полной и длительной ремиссии.
По имеющимся данным, у 22% больных наблюдаются спонтанные ремиссии.
Из антихолинэстеразных препаратов наиболее широко используются пиридостигмин (местинон) и неостигмин (простигмин). Обычно препараты назначают в дозе 30-120 мг каждые 4-6 часов. К этой группе препаратов также относятся прозерин, калимин, убретид.
Больным миастенией показано также назначение глиатилина (холина альфосцерат), который является предшественником фосфатилхолина и в качестве носителя холина играет важнейшую роль в пополнении запасов ацетилхолина в мионевральном синапсе. Применение этого препарата позволяет значительно снизить дозы анихолинэстеразных препаратов.
Из иммунодепрессантов при миастении наиболее часто используют глюкокортикостероиды, в частности, преднизолон. Одной из возможных схем назначения препарата является: 15-20 мг/сут с постепенным увеличением на 5 мг каждые 2-3 дня до 50-60 мг/сут. Возможен прием двойной суточной дозы через день. При достижении максимального положительного эффекта дозу постепенно снижают до нуля. В ряде случаев необходим прием поддерживающей дозы препарата. Азатиоприн применяют при неэффективности лечения глюкокортикоидными препаратами или их непереносимости. Азатиоприн вначале назначают по 50 мг/сут, затем медленно увеличивают дозу до 2-3 мг/кг/сут. Положительный эффект наступает медленно, через 2 и более месяцев. Лечение проводят под контролем функции печени, лейкоцитарной формулы крови и количества тромбоцитов. Другим высокоэффективным иммунодепрессантом является циклоспорин. Препарат подавляет антителообразование путем угнетения пролиферации активированных Т-лимфоцитов. Обычно доза препарата составляет 3-6 мг/кг/сут.
При резистентных формах миастении также эффективен циклофосфамид. Его назначают в дозе 3-5 мг/кг/сут перорально.
Следует заметить, что негативной чертой всех иммунодепрессантов является высокий риск возникновения инфекционных осложнений и злокачественных новообразований.
Выраженный терапевтический эффект оказывает плазмоферез. Его применяют для купирования обострения заболевания и при подготовке к тимэктомии. Эффект плазмофереза связан с быстрым снижением концентрации антител в крови к холинорецепторам. Проводят замещение 2-3 л плазмы 3 раза в неделю до стойкого уменьшения основных симптомов. Как правило, эффект отмечается после 3-го сеанса, а максимально он выражен после 5-6 сеансов и сохраняется в течение 6-8 недель.
Положительный эффект у 78% больных отмечается при внутривенном введении препаратов иммуноглобулинов. Препарат вводят в течение 2-5 дней в суммарной дозе 2 г/кг. Полагают, что лечебный эффект препаратов иммуноглобулинов связан с подавлением продукции аутоантител, блокированием связывания аутоантител с холинорецепторами и ингибированием комплементзависимого лизиса рецепторов.
Важным методом лечения миастении является тимэктомия. Показаниями к операции служат генерализованная форма миастении у больных моложе 60 лет, а также тимома. Значительное улучшение после операции наблюдается более чем у 50% больных. Недостатками тимэктомии являются послеоперационные осложнения, непрогнозируемость возникновения и продолжительности ремиссии, низкая частота полной длительной ремиссии, низкая эффективность операции у больных пожилого возраста.
В 15-30% случаев миастения сочетается с опухолями вилочковой железы. Наиболее часто встречается высокодифференцированная карцинома и кортикальная тимома. Тимомы чаще всего протекают бессимптомно. Изредка могут возникать кашель, дисфония, вызванные поражением возвратного гортанного нерва, либо поражение диафрагмального нерва, проявляющееся параличом половины диафрагмы. Диагноз подтверждается выявлением антител против ткани тимуса, главным образом АППМ, и результатами компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, проводимой с контрастированием. Достоверность диагноза тимомы при сочетании позитивных данных КТ с наличием АППМ превышает 95%. Методом выбора в лечении тимомы является трансстернальная, трансцервикальная «максимальная» тимэктомия. Следует заметить, что, кроме миастении, при тимоме возникают и другие аутоиммунные заболевания – лимбический энцефалит, нейромиотония, полиневропатия, полимиозит, апластическая анемия, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Аддисона.
Тяжелым осложнением миастении является миастенический криз, развивающийся примерно у 15-28% больных, чаще в первые 2 года от начала заболевания. Наличие тимомы вдвое повышает риск миастенического криза. Смертность от миастенического криза составляет до 60%. К провоцирующим факторам относятся инфекции (главным образом, бактериальная пневмония и вирусные заболевания верхних дыхательных путей в 40% случаев), аспирационная пневмония (10%), и некоторые лекарственные препараты. У 30% больных провоцирующие факторы выявить не удается. Первыми симптомами криза обычно являются прогрессирующая слабость, бульбарные нарушения, отсутствие эффекта от антихолинэстеразных препаратов. Тяжесть состояния больных определяется бульбарными и дыхательными расстройствами. Ориентировочно оценить их выраженность можно, попросив пациента посчитать на одном дыхании до 25, а также выпить несколько глотков воды.
Лечение больных с миастеническим кризом проводят в отделении интенсивной терапии. Рекомендуется раннее начало ИВЛ, проведение плазмофереза (ежедневно или через день проводят около 5 сеансов с замещением 2-4 л плазмы в сеанс), назначение препаратов, купирующих основные патофизиологические звенья криза. В лечение больных с кризом следует включать не только препараты, улучшающие мышечную проводимость, но и иммуномодуляторы, а также средства, улучшающие метаболизм тканей и их устойчивость к гипоксии.
