В начале XX столетия Пауль Эрлих впервые обнаружил, что организм способен развивать иммунные реакции не только против чужеродных патогенов, но и против собственных тканей. Эту способность к аутоиммунным реакциям П.Эрлих обозначил термином «ужасный аутотоксикоз» (“horror autotoxicus”).
В 60-е годы XX столетия было принято, что все аутореактивные лимфоциты в процессе своего развития в тимусе и костном мозге подвергаются элиминации, а нарушение этого механизма и является причиной аутоиммунных реакций.
В конце 70-х годов XX столетия были получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что не все аутореактивные лимфоциты подвергаются отрицательной селекции в процессе своего развития. Сохранившиеся клетки, в условиях нормального функционирования организма, сдерживаются от аутоатаки механизмами иммунорегуляции. Поломка этих механизмов, полагают, и приводит к активации молчащих клонов Т- и В- лимфоцитов, и, как следствие, – к развитию аутоиммунных реакций и заболеваний.
В основе развития и поддержания естественной иммунологической толерантности лежат механизмы:
1) клональной делеции,
2) клональной анергии,
3) активной Т-клеточной супрессии иммунного ответа.
Под клональной делецией понимают процесс элиминации клонов аутореактивных клеток, под клональной анергией – состояние функциональной ареактивности отдельных клонов лимфоцитов на специфические антигены (при этом лимфоциты либо вовсе теряют свои специфические антигенраспознающие рецепторы, либо становятся неактивными).
Клональная делеция и клональная анергия развиваются в ряду Т-клеток (Т-хелперов, Т-цитотоксических клеток) и В-клеток, в процессе их созревания в тимусе и костном мозге, в результате взаимодействия незрелых клеточных форм с собственными антигенами.
В основе этих феноменов (клональной делеции и клональной анергии) лежит механизм отрицательной селекции клеток, согласно которому односигнальная активация лимфоцитов через антигенспецифический рецептор индуцирует в клетках апоптоз или потерю их иммуноглобулиновых молекул. В соответствии с гипотезой Bretscher, Cohn, формирование функционально активных Т-хелперов, Т-цитотоксических клеток и В-лимфоцитов, способных к развитию и реализации иммунных реакций, требует двусигнальной стимуляции – одного активирующего сигнала от антигена через антигенраспознающий рецептор, другого – от антигенпрезентирующих клеток (для Т-хелперов) или от Т-хелперов (для В-лимфоцитов и наивных Т-цитотоксических лимфоцитов).
Таким образом, в результате реализации этих двух механизмов (клональной делеции и клональной анергии) организм избавляется от аутореактивных клонов лимфоцитов, способных развивать иммунные реакции против собственных тканей. Вместе с тем ряду аутореактивных Т- и В-лимфоцитов с низкоаффинными рецепторами в процессе своего развития удается избежать отрицательной селекции. Функциональная активность таких категорий клеток сдерживается механизмами активной клеточной супрессии (Рис. 11-3).
Кроме того, на периферии дополнительным фактором, контролирующим развитие аутоиммунных реакций, выступают костимулирующие сигналы со стороны антиген-презентирующих клеток Т-хелперов, без которых невозможна трансформация наивных Т-цитотоксических клеток и В-лимфоцитов в эффекторные единицы (Т-киллеры и плазматические клетки). Известно, что специфическое взаимодействие Т-клеток с клетками, экспрессирующими аутоантигены в отсутствие костимулирующего лиганда, который экспрессируется на АПК, главным образом, под воздействием инфекционных антигенов (углеводов, липополисахаридов), не приводит к их активации и формированию эффекторных Т-клеток.
Состояние естественной иммунологической толерантности сохраняется в течение всей жизни. Срыв толерантности к тому или иному собственному антигену приводит к развитию аутоиммунных процессов или аутоиммунному заболеванию.
Известно, что аутоиммунные реакции могут развиваться под влиянием самых разнообразных факторов. Они могут быть основой развития аутоиммунных заболеваний, а также выступать как сопутствующий процесс при многих неаутоиммунных заболеваниях. В последнем случае аутоиммунные реакции могут быть как полезными, так и вредными для организма. Во-первых, они способны выступать как защитный фактор и быть направлены на элиминацию из организма измененных, функционально неактивных или токсичных макромолекул, способных нарушать нормальное течение обменных и физиологических процессов в тканях и органах. В этом случае они выступают как важный механизм поддержания тканевого гомеостаза. Известно, что в норме у здоровых лиц выявляются в незначительных количествах аутоантитела к различным тканям, которые, как установлено, участвуют в физиологических процессах организма. Их наличие не связано и не приводит к развитию иммунопатологических реакций.
Во-вторых, аутоиммунные реакции при неаутоиммунных заболеваниях способны выступать как фактор агрессии против собственных тканей и вызывать их деструкцию. В этом случае они придают заболеванию более тяжелый характер течения и торпидность к традиционному лечению. Например, такие процессы наблюдаются при калькулезном холецистите, хроническом панкреатите, хронических отитах, увеитах, эндометриозе, инфаркте миокарда, артрозах и многих других заболеваниях.
Главными индуктивными факторами развития аутоиммунных процессов при неаутоиммунных заболеваниях выступают факторы воспаления, которые способны модифицировать макромолекулы и изменять их антигенный спектр, повышать экспресию молекул HLA I и II классов на клетках, вовлеченных в воспалительный процесс, и деструктивно-дистрофические процессы, сопровождающиеся гибелью клеток и нарушением метаболизма тканей. Развивающиеся в этих условиях аутоиммунные реакции, как правило, нормальные по своей сути, т.к. являются закономерным ответом организма на изменение антигенного тканевого гомеостаза. При ряде заболеваний, в силу особенностей их течения, эти реакции приобретают патологические черты из-за чрезмерной их активации и способности вырабатываемых защитных антител и клеток вступать в перекрестные реакции с нормальными тканями. Такая потенциальная возможность всегда существует, так как антигенный спектр нормальных тканей часто близок патологически изменным тканям, а иммунные взаимодействия (антител и клеток с антигеном) не обладают абсолютной специфичностью.
