IMMUNINFO
Иммунология для врачей и пациентов

Механизмы развития аутоиммунных заболеваний

      Как установлено, аутоиммунизация организма может быть результатом:

      1) Выхода в кровеносное русло секвестрированных антигенов. Известно, что эти антигены не участвуют в механизме отрицательной селекции Т- и В-лимфоцитов в тимусе и костном мозге, и к ним в ряду этих клеток не развивается толерантность. Взаимодействие иммунокомпетентных клеток с такими антигенами всегда приводит к индукции иммунного ответа с последующей иммунной реакцией на эти антигены. Примером секвестрированных антигенов являются: основной белок миелина, в норме отделенный от иммунной системы гематоэнцефалическим барьером, антигены спермиев и хрусталика глаза. Установлено, что при травмах, воспалительных заболеваниях, вирусных и бактериальных инфекциях эти антигены попадают в кровоток;

      2) Появления на клетках и тканях новых антигенных детерминант. Это может быть результатом нарушения метаболизма в тканях и клетках (дефекта синтеза макромолекул, нарушения их гидролиза в лизосомах, аномалии гликозилирования белков и др.), модификации мембран клеток под влиянием лекарственных и токсических веществ, вирусной инфекции или формирования единой антигенной детерминанты аутоантигеном с вирусным пептидом или лекарственным препаратом. Появляющиеся в процессе иммунизации антитела в силу способности к перекрестным реакциям способны атаковать нормальную ткань и индуцировать в ней воспалительно-деструктивные процессы;

      3) Молекулярной мимикрии. Установлено, что ряд вирусов и бактерий содержат антигенные детерминанты, идентичные или схожие с человеческими. Исследование около 600 вирус-специфических сывороток, способных реагировать с 11 видами вирусов, показало, что они в 3% случаев с высокой активностью вступают в реакцию с нормальными тканями человека. Эти данные подтверждают мнение о том, что молекулярная мимикрия является довольно распространенным и обычным явлением. Данные, приведенные в таблице 11-2, указывают на то, что молекулярная мимикрия существует между самыми различными инфекционными агентами и структурами организма человека. В этой связи следует помнить, что антигенные детерминанты белков (т.е. те образования, которые индуцируют иммунные реакции, и с которыми взаимодействуют продукты иммунного ответа) часто представлены несколькими (7-10) аминокислотными остатками. Роль молекулярной мимикрии в развитии аутоиммунной патологии хорошо демонстрируют следующие данные: развитие аутоиммунного энцефалита после иммунизации кроликов пептидом полимеразы вируса гепатита В, который на 60 % гомологичен пептиду основного белка миелина человека; развитие миокардита при стрептококковой инфекции, когда антистрептококковые антитела выявляют высокую реактивность к антигенам сердечной мышцы и др. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что вырабатываемые на инфекцию защитные антитела (клетки), в силу способности к перекрестному взаимодействию со сходными структурами, могут индуцировать аутоиммунные повреждения тканей.

Молекулярная мимикрия между инфекционными агентами и белками человека.

Сравниваемые молекулы Позиция аминокислотных остатков* Последовательность аминокислотных остатков
Белок цитомегаловируса IE2

Молекула HLA-DR

79

60

PDRLGRPDED

VTELGRPDAE

Белок полиовируса VP2

Ацетилхолиновый рецептор

70

176

STTKESRGTT

TVIKESRGTK

Белок попилломы вируса Е2

Рецептор к инсулину

76

66

SLHLLSLKDS

VYGLLSLKDL

Гликопротеин вируса бешенства

Рецептор к инсулину

147

764

TKESLVIIS

NKESLVISE

Нитрогеназа Klebsiella pneumoniae

Молекула HLA-В27

186

70

SRQTDRLDE

KAQTDRLDL

Белок аденовируса 12Е1В

a-глиадин

384

206

LRRGMFRPSQCN

LGQGSFRPSQQN

Белок р24 ВИЧ

Константный регион IgG

160

466

GVETTTPS

GVETTTPS

Белок вируса кори Р3

Кортикотропин

13

18

LECIRALK

LECIRACK

Белок вируса кори Р3

Основной белок миелина

31

61

EISDNLGQE

EISГКLGQE

*- цифра указывает на позицию аминокислотных остатков в интактной молекуле белка.

      4) Повышенной и атипичной экспрессии молекул HLA на клетках. Иммунологическое исследование инсулинзависимого сахарного диабета показало, что у индивидуумов с данной патологией бета-клетки поджелудочной железы экспрессируют с высокой плотностью, значительно большей, чем у здоровых лиц, HLA-антигены I класса, а также в большом количестве HLA-антигены II класса, которые этими клетками в норме вовсе не экспрессируются. Подобные данные были получены при изучении болезни Грейвса. У больных на железистых клетках щитовидной железы наблюдается атипичная экспрессия HLA-антигенов II класса. Полагают, что атипичная экспрессия HLA-антигенов II класса на бета-клетках поджелудочной железы и железистых клетках щитовидной железы и аномальное представление ими антигена являются пусковым механизмом в аутоиммунизации организма. Это мнение имеет и убедительные экспериментальные подтверждения. На трансгенных мышах показано, что индукция экспрессии молекул 2 класса ГКГ на бета-клетках поджелудочной железы приводит к развитию диабета, который сопровождается картиной лимфоцитарной инфильтрации островков Лангерганса. Повышенная, атипичная экспрессия HLA-антигенов II класса на клетках, которые в норме его не экспрессируют, может быть индуцирована веществами как микробной природы, так и эндогенного происхождения. В экспериментах ин витро показано, что под влиянием ИНФ-гамма происходит экспрессия HLA-антигенов II класса на различного рода клетках: эпителиоцитах кишечника, бета-клетках поджелудоч-ной железы, железистых клетках щитовидной железы, гепатоцитах, клетках почки. Примечателен факт, что у больных системной красной волчанкой в период активного течения болезни в сыворотке наблюдается повышенный уровень ИНФ-гамма. Известно, что индукторами этого цитокина способны выступать инфекции, воспалительный процесс, травмы. Важным свойством ИНФ-гамма является его способность индуцировать продукцию ряда цитокинов, включая ИЛ-1. В развитии аутоиммунных реакций, как следует из ряда работ, этот интерлейкин способен выступать в качестве костимулятора активации клонов аутореактивных Т-лимфоцитов.